中國教育報-中國教育新聞網(wǎng)訊(記者 任朝霞)9月16日,上海科技大學(xué)劉志杰和華甜聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》期刊發(fā)表研究論文,在馬錢子堿激活人源苦味受體TAS2R46的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究中取得重大原創(chuàng)性突破,在國際上首次揭開了苦味受體的“神秘面紗”。
味覺是由存在于味蕾中的味覺受體介導(dǎo)產(chǎn)生的,人的味覺由酸、甜、苦、咸和鮮這五種基本味感組成。其中,苦味、甜味和鮮味受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor, GPCR),而酸味和咸味的感知是通過人體中的另一類膜蛋白——離子通道受體完成的。
苦味受體(type 2 bitter taste receptor, TAS2Rs)是味覺系統(tǒng)中比較特殊的一類受體,與其它GPCR的序列同源性低,因此被單獨(dú)歸類為class T亞家族。迄今,該受體家族的結(jié)構(gòu)仍未被解析,是GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究領(lǐng)域最后一塊未被開墾的處女地。
過去幾年,劉志杰團(tuán)隊(duì)與合作者聚焦與重大疾病相關(guān)的GPCR研究,收獲頗豐。此次,研究團(tuán)隊(duì)把研究目標(biāo)聚焦于苦味受體TAS2R46,它是一個廣譜類苦味感知受體,可以識別多種不同結(jié)構(gòu)類型的苦味分子,包括馬錢子堿、奎寧、夏至草素等。
馬錢子堿是從馬錢子中提取的生物堿分子,具有抗炎鎮(zhèn)痛等藥用效果,但同時也有較大毒性。據(jù)報道,馬錢子堿是苦味受體TAS2R46最強(qiáng)的激動劑之一。
除了口腔,苦味受體TAS2R46在呼吸道、腸道、腦和心臟等組織也有顯著表達(dá),被認(rèn)為是哮喘的潛在藥物靶點(diǎn)。由于缺乏結(jié)構(gòu)信息,苦味受體TAS2R46的配體識別模式、受體激活及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制等仍然未知,這極大限制了人們對苦味受體的功能研究以及相關(guān)的藥物研發(fā)。
Class T家族苦味受體作為GPCR家族中最后一個未被攻破的堡壘是有原因的,聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在破解苦味受體TAS2R46結(jié)構(gòu)過程中遇到了前所未有的困難。
苦味受體主要表達(dá)在味覺細(xì)胞表面,以往的GPCR表達(dá)技術(shù)并不直接適用。經(jīng)過不斷嘗試,他們獨(dú)辟蹊徑地設(shè)計了幾種非常規(guī)方法克服了TAS2R46受體在昆蟲細(xì)胞里表達(dá)量低及復(fù)合物組裝困難等一系列難題,使用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)成功解析了馬錢子堿激活及無配體(apo)兩種狀態(tài)下TAS2R46受體與下游信號蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu),首次揭示了苦味受體獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)及調(diào)控機(jī)制:馬錢子堿分子結(jié)合在TAS2R46的正構(gòu)口袋中,有意思的是,該口袋呈漏斗狀,保守氨基酸W88充當(dāng)?shù)鬃⑴cTAS2R46中馬錢子堿的苯環(huán)形成π-π相互作用,以實(shí)現(xiàn)對多種苦味分子的快速識別。
通過與其它激活態(tài)GPCR結(jié)構(gòu)的比較分析,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TAS2R46中存在一種新型激活開關(guān)并且該受體采取了非常獨(dú)特的激活模式。同時,TAS2R46構(gòu)象動態(tài)的胞外域表明該受體可能存在多種配體結(jié)合模式來實(shí)現(xiàn)其廣譜的配體識別能力。更重要的是,研究團(tuán)隊(duì)還意外發(fā)現(xiàn)TAS2R46與下游特有的G蛋白味轉(zhuǎn)導(dǎo)素嵌合體存在預(yù)結(jié)合的相互作用模式,這與GPCR先被配體調(diào)控后再結(jié)合G蛋白的傳統(tǒng)激活模式完全不同。
研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,由于苦味受體肩負(fù)保護(hù)人體免于中毒的預(yù)警任務(wù),它們必須進(jìn)化出高效監(jiān)測食物中的大量味覺分子并迅速將苦味信號傳遞至大腦的能力。苦味受體這種在配體識別、激活及信號傳遞中所采用的刪繁就簡機(jī)制很好地體現(xiàn)了生命活動中的大道至簡。
該研究為探索苦味受體的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制開創(chuàng)了新途徑,填補(bǔ)了T類GPCR結(jié)構(gòu)的空白,未來還將促進(jìn)針對苦味受體的化學(xué)感知和藥物候選分子的探索。
上??萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2019級研究生胥維秀為該論文第一作者;上??萍即髮W(xué)大道書院院長、iHuman 研究所執(zhí)行所長、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授劉志杰,iHuman 研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授華甜為共同通訊作者。上??萍即髮W(xué)為該論文的第一完成單位。
(A-B)分別與馬錢子堿(strychnine)結(jié)合(A)和Apo狀態(tài)(B)的苦味受體TAS2R46與味轉(zhuǎn)導(dǎo)素嵌合體的復(fù)合物電鏡結(jié)構(gòu);(C)不同狀態(tài)下TAS2R46的結(jié)構(gòu)比較以及參與受體激活的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域;(D)馬錢子堿在TAS2R46里的結(jié)合口袋和與其相互作用的關(guān)鍵氨基酸。(學(xué)校供圖)
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